1993年，楊新鳴登上了央視春節(jié)聯(lián)歡晚會(huì)的舞臺(tái)，表演小品《張三其人》，接著出演了多部小品作品 。2001年，和魏清芬主演紀(jì)實(shí)話劇《命斷贛江》，憑借該劇獲得陜西省第三屆藝術(shù)節(jié)表演一等獎(jiǎng)。

2005年，楊新鳴主演話劇《郭雙印連他鄉(xiāng)黨》，憑此獲得陜西省第四屆藝術(shù)節(jié)表演一等獎(jiǎng)。2007年，楊新鳴參演由丁黑執(zhí)導(dǎo)的劇情電影《阿妹的諾言》，憑借該片獲得第27屆金雞獎(jiǎng)最佳男配角提名。

2009年，參演懸疑電影《無人區(qū)》。2011年，主演主旋律電影《小鎮(zhèn)大法官》，該片獲得江蘇省電影政府獎(jiǎng)優(yōu)秀故事片獎(jiǎng)。2012年12月，出演抗戰(zhàn)題材電視劇《戰(zhàn)長(zhǎng)沙》。

2015年，參演了喜劇電影《惡棍天使》。2016年，和靳東兩次合作，先后出演懸疑劇《鬼吹燈之精絕古城》和都市劇《外科風(fēng)云》。2018年7月，參演電影《我不是藥神》上映。

2020年12月28日參演的年代情感劇《流金歲月》在中央電視臺(tái)電視劇頻道播出，并在愛奇藝同步播出 ，在劇中飾演董教授。2021年4月21日，主演電視劇《八零九零》定檔 。

2021年，楊新鳴與代樂樂、楊童舒合作主演了馮鈳予導(dǎo)演執(zhí)導(dǎo)的電影《川流不“熄”》 。2021年8月20日，主演的愛情喜劇《測(cè)謊人》上映 。2022年12月26日，出演的網(wǎng)絡(luò)電影《昆侖山傳說》在橫店影視城開機(jī)。

2023年2月26日，主演的電影《二人·世界》在愛奇藝上映;4月12日，參演電視劇《青春之城》播出。 4月14日，主演的電影《倍兒喜歡你》上映 ;5月26日，主演的電影《川流不“熄“》上映 。6月16日，主演的網(wǎng)劇《沙塵暴》殺青。 8月5日，參演的電視劇《鐵馬豪情的日子》播出; 8月18日，參演的電影《學(xué)爸》上映; 12月15日，參演的電影《陀螺女孩》宣布定檔上映 ，12月15日，友情出演的電影《三大隊(duì)》上映。